昨年来、オシメルチニブによる術後補助療法のADAURA試験が大きな話題となっており、既に我が国でも適応拡大申請が成されています。
→https://prtimes.jp/main/html/rd/p/000000336.000024308.html
臨床研究の焦点は、既に術前治療のステップに移っています。
今年の世界肺癌会議では、オシメルチニブによる術前療法の報告が2報ありました。
1報は中国から、オシメルチニブによる術前療法の効果と安全性に関する後方視的な検討について。
もう1報は米国から、オシメルチニブによる術前療法の効果と安全性に関する第II相試験の中間解析結果についてでした。
なんとなく、中国と米国それぞれの診療や研究に対する哲学やアプローチの違いが表れているような感じがして興味深く思えます。
そして、出てくる結論が似たり寄ったりであることも、また興味深いところです。
他の類似薬がそうであるように、オシメルチニブも単剤では病理学的効果はさほど高くないようです。
オシメルチニブが効きにくい背景となりそうなRBM10という遺伝子変異が見つかったのは、今後に役立つのかもしれません。
P03.02 - Osimertinib as Neoadjuvant Therapy for Resectable EGFR Mutant Non-small Cell Lung Cancer: A Real-World Multicenter Retrospective Study
Xue-Feng Leng et al., WCLC2021 Abst.#P03.02
背景：
第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブは、優れた安全性プロファイルを有し、IB-IIIA期のEGFR遺伝子変異陽性完全切除後非小細胞肺がん患者の無病生存期間（Disease Free Survival, DFS）を延長する。しかし、術前治療としてのオシメルチニブのデータは限られている。今回の多施設共同後方視的研究は、IA-IIIB期のEGFR遺伝子変異陽性切除可能非小細胞肺がん患者におけるオシメルチニブの術前治療に関し、効果と安全性を検証するために企画した。
方法：
オシメルチニブの術前治療（80mg/日を経口投与）を1−3ヶ月行った後に手術を行ったIA-IIIB期の切除可能EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者13人の臨床データを後方視的に収集した。
結果：
術前オシメルチニブ投与の平均期間は59.8日間だった。オシメルチニブによる術前治療後、2人の患者は完全奏効、9人は部分奏効、2人は病勢安定の状態にあり、奏効割合は84.6%、病勢コントロール割合は100%だった。切除後の病理所見において、残存腫瘍細胞が病巣の10%未満と定義されるmajor Pathologic Response（mPR）の状態にある患者が4人認められた。mPR割合は75%だった。残存腫瘍細胞が皆無と定義される病理学的完全奏効（pathological Complete Response, pCR）は認められなかった。術前の臨床病期診断が術後病理病期診断で改善する（downstaging）現象は5人で認められた。オシメルチニブ投与に伴う深刻な有害事象や手術合併症は認めなかった。
結論：
今回の後方視的検討において、EGFR遺伝子変異陽性切除可能IA-IIIB期非小細胞肺がん患者におけるオシメルチニブ術前療法は忍容性良好で良好な病理学的治療効果につながっていた。
P26.02 - A Phase II Trial of Neoadjuvant Osimertinib for Surgically Resectable EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results
Collin M. Blakely et al., WCLC2021 Abst.#P26.02
背景：
第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブは、EGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんに対する一次治療として良好な安全性プロファイルと効果を併せ持っている。IB-IIIA期の外科切除後EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者に対し、オシメルチニブによる術後補助療法は有意に再発リスクを低下させる。一方、外科切除可能なEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対するオシメルチニブ術前療法の利点はまだわかっていない。ドライバー遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対する術前分子標的治療は、術前化学療法に比べて病理学的奏効割合や安全性の面でより有利かもしれない。こうした取り組みは、最適ながん遺伝子標的治療に対する腫瘍細胞の耐性メカニズムを同定することにも役立つ。
方法：
本試験はオシメルチニブ術前療法に関する進行中の多施設共同第II相試験であり、EGFR遺伝子変異陽性（Exon 19欠失変異あるいはExon 21 L858R点突然変異）の外科的切除可能な病期（AJCC第7版準拠でのI-IIIA期）にある非小細胞肺がん患者27人の集積を目指している。適格患者は、オシメルチニブ80mg/日内服を28日間サイクルで1サイクルあるいは2サイクルにわたって継続し、その後に外科的切除を受ける。主要評価項目は切除標本における残存腫瘍細胞が10%未満だった患者の割合を示すmajor Pathological Response（mPR）とした。副次評価項目は安全性、想定外の手術日程遅延、術後合併症割合、病理学的奏効割合（残存腫瘍細胞が0-49%の場合を奏効と定義）、病理学的完全奏効（pathological Complete Response, pCR）割合、奏効割合、リンパ節転移病巣のdownstagingの状態、無病生存期間（Disease Free Survival, DFS）、全生存期間（Overall Survival, OS）とした。
結果：
2021年4月までに、13人の早期（IA/B期6人、IIA/B期2人、IIIA期5人）EGFR遺伝子変異陽性（Exon 19欠失変異7人、Exon 21 L858R点突然変異6人）非小細胞肺がん患者が登録され、平均59日間のオシメルチニブによる術前治療の後に手術を受けた。mPR割合は15%（2 / 13）だった。病理学的奏効割合は69%（9 / 13）だった。病理学的完全奏効は認められなかった。画像診断上の奏効割合は46%（6 / 13）で、病勢安定の患者は7人、病勢コントロール割合は100%だった。治療開始前にリンパ節転移があった5人の患者のうち、リンパ節転移病巣のdownstagingは4人の患者で認められた（80%）。DFSやOSのデータはまだ評価できる段階にない。治療の安全性は良好で重篤な有害事象は確認されておらず、全ての患者が手術日程遅延や想定外の術後合併症に見舞われずに手術を受けられた。1人だけ、Grade 2相当の肺臓炎を合併したが、ステロイド治療を行うことなく改善した。7人の患者について、プロトコール治療開始前の腫瘍生検検体を用いて最大500か所に及ぶがん関連遺伝子解析を行った。オシメルチニブによる病理学的有効性が認められなかった4人のうち3人（75%）で、RBM10の機能失活を来す遺伝子変異が認められた。
結論：
今回の第II相試験の中間解析で、オシメルチニブによる術前治療は忍容性良好で、想定外の手術日程遅延を来すことなく、かつ病理学的奏効やリンパ節転移巣のdownstagingが得られることが分かった。一方、mPRに至る患者はまれであり、pCRを達成する患者は皆無だった。オシメルチニブによる病理学的奏効が得られなかった患者の大多数でRBM10変異が観察された。EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおいて、臨床的に意義のあるmPR割合を達成するためには、NeoADAURA試験で検証されているようなオシメルチニブ＋化学療法による術前療法のようなアプローチが必要なのかもしれない。
NeoADAURA試験（ClinicalTrials.gov ID: NCT04351555）
EGFR遺伝子変異陽性完全切除可能非小細胞肺がん患者を対象に、プラチナ製剤＋ペメトレキセド併用術前療法と比較して、プラチナ製剤＋ペメトレキセド＋オシメルチニブ併用術前療法、オシメルチニブ単剤術前療法の効果と安全性を検証する無作為化第III相試験。
