＜EGFR-TKIの耐性機序と第3世代EGFR-TKI＞
2016年4月8日、日本呼吸器学会総会 光冨 徹哉先生
・各EGFR-TKIに関連したpivotal study
gefitinib: NEJ002, WJOG3405
erlotinib: OPTIMAL, EURTAC
afatinib: LUX-Lung3, LUX-Lung 6
・EGFR-TKI感受性と二次耐性の獲得
Oncogene Addiction→secondary mutation
T790M: ATPとEGFRの親和性を増幅し、相対的にEGFR-TKIとEGFRの親和性が低下する
Yun et al, PNAS 2070-2075, 2008
Kobayashi et al, Pao et al
c-Met amplification: Engelman
・二次耐性の機序の分類
EGFR modification: T790M, L747S, D761Y, T854A, etc.
EGFR amplification
By-pass track
signal transduction 下流の活性化
・de novo T790M
2/397=0.005% Toyooka et al, N Engl J Med 2005
Hata, Engelman et al, Nature Med 2016
de novoと2ndary aquiredいずれも可能性としてはあるし、いずれかによって治療戦略が変わる
・剖検例におけるEGFR-TKI耐性機序のheterogeneityの検討
病巣によって耐性機序のheterogeneityあり
Suda et al, Clin Cancer Res 2010
Suda et al, Sci Rep 2010
・Gandara ASCO 2013
systemic-PD, Oligo-PD, CNS-PDの概念
・EGFR-TKI後の各獲得耐性の頻度
Camidge et al, Nature Rev Clin Oncol 2014
・1st generation EGFR-TKI: gefitinib, erlotinib
2nd generation EGFR-TKI: afatinib, dacomitinib
・BIBW2992 ( afatinib ): LUX-Lung 1, phase III
既治療EGFRm(+)NSCLCでのafatinib: ORR 7%, OS prolongation(-)
・WZ4002, Zhow et al, Nature 2009
第3世代EGFR-TKIの嚆矢だが、臨床開発には至らず
・3G EGFR-TKIはピリミジン環とアクリルアミド骨格が共通構造
・AZD9291の関連trial
AURA phase I / II
phase Iでrecommended doseが80mg/日と決定
phase II expansion cohortでORR 60%, mPFS 8.1M
AURA2 confirmtory phase II
ORR 71%
AE: ILD 2%, DM 1%, QT interval prolongation 5%
AURA3 phase III AZD9291 vs platinum doublet chemotherapy( CDDP/CBDCA+PEM ) after EGFR-TKI failure
primary endpoint:PFS
・EGFR-TKI後のchemotherapyの効果
ORR PFS
NEJ002 28.8% ND
Wu et al, J Cancer 247-255 2010 14.7% ND
Masuda et al, Translational Res 2016 26.2% 5.1M
IMPRESS, All patients Soria et al, Lancet Oncol 990-998 2015 34% 5.4M
IMPRESS, liquid T790M(+) population, Mok et al WCLC2015 39% 5.3M
・3G EGFR-TKIへの耐性化機序
C797S
T790M loss
L718Q, L844V, L844R
By-pass track
signal transduction 下流の活性化
SCLC transformation
・T790MとC797Sが同じalleleにのっている場合と、異なるalleleにのっている場合がある。
前者ではTKIはどれも効かなくなるが、後者では1G-TKIと3G-TKIを併用すると治療できそう
