■ EJ-1: Optimizing EGFR targeted therapies
・EGFR-TKIに関連した重要な臨床試験群
WJTOG3405
NEJ002
EURTAC
OPTIMAL
LUX-Lung 3
LUX-Lung 6
・LUX-Lung 7: ジオトリフ vs イレッサ for sEGFRm(+) NSCLC 一次治療
ESMO Asia 2015, Lancet Oncol 2016
奏効割合：ジオトリフ69% vs イレッサ55%
無増悪生存期間中央値：ジオトリフ11ヶ月 vs イレッサ10.9ヶ月
・JO25567 study：タルセバ＋アバスチン併用療法、第II相試験
・EURTAC studyにおけるde novo T790M mutation
Costa et al, Clin Cancer Res 2001-2010, 2014
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/20/7/2001.full-text.pdf
de novo T790M(+)がなんと65.26%もいた
無増悪生存期間中央値：タルセバ治療群はT790M(-)で9.7ヶ月, T790M(+)で15.8ヶ月
・ETOP2-11 BELIEF study
Stahel et al, ESMO 2015
JO25567 studyと同様のsettingで欧州にて実施
総患者数102人、うちde novo T790M(+)が35人、(-)が67人
全体の約20%に脳転移を有する患者が含まれていた
・もともといたT790M+クローンが薬物療法後に生き残ったのか、あるいは薬物療法に晒された後にT790Mを獲得したのか→in vitroではどちらも起こりうる
Hata et al, Nature Med 262-269, 2016
・野生型EGFR, sEGFRm, T790Mに対する各EGFR阻害薬の感受性
・既治療、T790M+患者に対するタグリッソの効果
Yang et al, ELCC 2016 #LBA2_PR
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e847468.html
・タグリッソと癌性髄膜炎：BLOOM study
Yang et al, ASCO 2016 #9002
http://meetinglibrary.asco.org/content/169604-176
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e856334.html
癌性髄膜炎に対するタグリッソの効果
奏効割合33％（7/21）、病勢コントロール割合43%（9/21）
・AURA試験第I相部分における、リキッドバイオプシーの妥当性
Oxnard et al, ELCC 2016 #135O_PR
Oxnard et al, J Clin Oncol 2016
http://jco.ascopubs.org/content/early/2016/06/22/JCO.2016.66.7162.long
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e857819.html
・今後、リキッドバイオプシーでT790M陽性なら、そのまま第3世代EGFR阻害薬へ
T790M陰性なら組織生検で確認へ、という流れになるだろう
・TATTON trial：タグリッソ＋Durvalumab
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e852243.html
間質性肺炎合併が多く、登録中止
・タグリッソ＋アバスチン併用試験
米国で1件（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02803203）
欧州で1件（BOOSTER study）
・sEGFRm(+), ALKr(+)だとPD-1 / PD-L1抗体は効果が乏しい
Gainor et al, Clin Cancer Res 2016
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/05/25/1078-0432.CCR-15-3101.long
マサチューセッツ総合病院でPD-1 / PD-L1抗体で治療した非小細胞肺癌患者58人を対象に調査
sEGFRm(+) or ALKr(+)患者の奏効割合は3.6%（1/28）、どちらも陰性の患者の奏効割合は23.3%（7/30）
・AURA study 一次治療コホートの無増悪生存期間中央値は19.3ヶ月
・EGFR阻害薬の治療シーケンスは、FLAURA試験の結果が出たら、将来的に入れ替わるかもしれない
■ EJ-2：Targeted therapies besides EGFR and ALK
・肺癌領域の治療の考え方は大きく変わった
Reck et al, Lancet 709-719 2013
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)61502-0/fulltext
・肺癌の治療標的分子
Tsao et al, J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.
・KRAS遺伝子変異
アジア以外の国では、もっとも頻度の高い肺癌遺伝子変異、全体の20%程度
MEKはKRASのシグナル伝達系の下流にある
・MEK阻害薬：Trametinib：Blumenschein et al, Ann Oncol 894-901, 2015
KRAS遺伝子変異陽性の既治療非小細胞肺癌患者さんにTrametinibかタキソテールを使用する無作為化第II相比較試験
無増悪生存期間はそれぞれ12週 vs 11週、奏効割合はどちらも12%
Trametinibの優位性が認められないため、中間解析で無効中止
http://annonc.oxfordjournals.org/content/26/5/894.full.pdf+html
・MEK阻害薬：Selumetinib：Janne et al, Lancet Oncol 38-47, 2013
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(12)70489-8/abstract
SELECT-1 第III相試験 進行中（NCT00890825）
SELECT-2 第II相試験 進行中（NCT01750281)：タキソテールを75mg/?群と60mg/?群に設定
・CDK阻害薬：Abemaciclib（CDK4/CDK6阻害薬）
KRAS要請を確認後、abemaciclib群とタルセバ群に3:2で割付
第I相試験ではAbemaciclibの病勢コントロール割合はKRASm(-)で37%, KRASm(+)で54%
http://meetinglibrary.asco.org/content/127964-144
・KRASm(+)細胞株におけるGFR1活性化の意義
Manchado et al, Nature 647-651 2016
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27338794
Trametinib（MEK阻害薬）＋Ponatinib（FGFR阻害薬）
・BRAF遺伝子変異：癌種によって浸透率が異なる
hairy cell leukemia: 100%
melanoma：50%
thyroid papillary tumor：45%
lung：2.5%（そのうち半数はV600E変異）
・BRF113928試験：BRAF V600E変異陽性患者さんにDabrafenib+Trametinib併用療法
Planchard et al, Lancet Oncol 984-993 2016
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30146-2/abstract
http://www.springermedizin.at/img/db/pics/82500.gif
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e856334.html
・RETr
・MET Exon 14 skipping mutation
・NTRKr
・systemic molecular profiling must to be done.
