日本肺癌学会ワークショップ2016
・gefitnibは2002年7月5日に本邦で製造承認された
・EGFR阻害薬臨床導入後の年表供覧、とにかくいろんなことがあった
・IDEAL1 & 2 study（gefitinib）、どちらもrandomised phase II
Fukuoka et al, 2003
Kris et al, 2003
サブグループ解析で、日本人の方が効果よさそう、組織型は腺癌がよさそう、性別は女性がよさそう
・INTACT 1 & 2（gefitinib）
Johnson et al, 2002
Giaconne et al, 2002
・TRIBUTE（erlotinib）
・TALENT（erlotinib）
・BR.21（erlotinib）: Shepherd et al, ASCO 2004, N Engl J Med 2005
・ISEL（gefitinib）:Thatcher et al, Lancet 2005
＜教訓1＞
全ての患者は同一でなく、患者選択が必要
・間質性肺障害
・2002年10月15日 毎日新聞記事
・2011年11月16日、朝日新聞記事
・大阪と東京で訴訟となったが、最高裁で無罪確定（平成24年 第293号事案、平成25年4月12日結審、第三小法廷にて）
＜教訓2＞
全ての薬は潜在的には毒である
・IDEAL 1 & 2参加患者の組織標本を用い、免疫染色でEGFR発現状態を解析
Bailey et al, 2003
Janas et al, 2003
・2004年4月29日、WJTOG国際シンポジウムが奈良公会堂で開催されたときの、Belani先生のつぶやき
「ボストンのグループがEGFR遺伝子変異とgefitinibの効果について、Science誌とN Engl J Med誌で発表するらしいよ」
Lynch et al, N Engl J Med 2004
Paez et al, Science 2004
Pao et al, PNAS 2004
・当時は愛知県立がんセンターに所属していたが、週明けから直ちに自施設での解析に着手した
・確かに遺伝子変異陽性患者はいた
Kosaka et al, Cancer Res, 8919-8923, 2004
・gefitinibは、臨床試験群を概観すると、sEGFRm（+）患者に対する奏効割合は72%程度、（-）患者に対しては10%程度
＜教訓3＞
がんゲノムががんの表現型を決めており、薬物療法を行う際の強力な効果予測因子となる
・Cappuzo et al: EGFR増幅が効果予測に有望と主張
・Tsao et al, N Engl J Med, 133-144, 2005:FISHが効果予測に有望と主張
・IPASS studyにおけるサブグループ解析の結果:sEGFRm（+）か（-）かで、gefitinib群では予後が大きく分かれる
Mok et al, N Engl J Med 2009
・IPASS studyにおけるFISH解析: FISHでは予後が分かれず
Fukuoka et al, ASCO 2009
＜教訓4＞
生物学的裏づけのない仮説はたいてい虚言である
・NEJ 002とWJTOG 3405の仁義なき戦い
・NEJ 002が中間解析で有効中止、先んじてASCOで結果発表
・ASCOの報告を目の当たりにしたWJTOGグループは統計家と協議し、statistical amendmentを行って、ESMOで結果発表
→個人的には、この流れにはちょっと眉をひそめてしまいます
・大急ぎで論文にして、NEJ 002に先んじてLancet Oncol誌に掲載されるところまでこぎつけた
＜教訓5＞
計画通りには決して進まない
ありがたいのはグループの力
ここ一番の根性と体力も必要
・二次耐性変異の問題
・Exon 20, T790Mに対するOsimertinibの開発
2013年3月6日 first in human study開始
2015年11月13日 米国で製造承認
2016年3月28日 日本で製造承認
2016年5月25日 日本で薬価基準収載
＜教訓6＞
攻め続けず一息つけば、あっという間に追いつかれる
