ECOG-ACRIN 5508試験・・・COMPASS試験と絡めて

　COMPASS試験の企画立案時、本試験がしばしば引き合いに出されていた。

　http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e969044.html

　個人的には、きつい末梢神経障害に悩まされるパクリタキセルを含むECOG-ACRIN 5508レジメンは、好きじゃない。

　少なくとも、自分の実地臨床では、ほぼ使用しない。

　しかし、歴史的背景を踏まえると、今回取り扱うECOG-ACRIN 5508試験の方が、臨床試験立案の王道といえる。

　ECOG4599試験レジメンを標準治療コントロール群として、維持療法フェーズにおける新規治療の優越性を検証しようというコンセプトだった。

　論文の統計学的事項の部分にもしっかりと記述がなされており、スキがない。

　ただし、そうであるが故に、switch maintenanceのコンセプトとならざるを得ない。

　対するCOMPASS試験は、continuation maintenanceのコンセプトで、二次療法以降の治療選択肢を温存するという意図もあったのだろうが、「標準治療コントロール群のない」第III相臨床試験だった。

　結局、どちらの臨床試験も主要評価項目は達成できなかった。

　一方、その後各試験がどう発展しているかというと・・・

　ECOG-ACRIN 5508試験の結果は、既にIMpower150試験において、ABCP療法の一部として既に受け入れられている。

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e935130.html

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e968054.html

　早い話が、ECOG-ACRIN 5508試験が公表される前に、既にその発展形が早々と公表を終えて、実地臨床に組み込まれていたということだ。

　おそらくは、IMpower150試験の立案の段階で、ECOG-ACRIN 5508試験の趨勢は参考にされていたのだろう。

　この辺が企業主導のグローバル試験の推進力というか、免疫チェックポイント関連試験の勢いというか。

　対象患者集団が完全に競合するECOG-ACRIN 5508試験とIMpower150試験、実際には患者集積期間が重複するのは2015年3月から2015年4月のわずか1ヶ月間だった。

　ECOG-ACRIN 5508試験は患者集積に4年8か月を必要とした一方で、IMpower150試験が患者集積に要したのはわずか1年9ヶ月だった。

　COMPASS試験の発展形はAPPLE試験だが、ようやく試験自体が単緒についたところであり、結果が出て実地臨床に反映されるまでにはまだまだ相当の時間を要するだろう。

　また、COMPASS試験のレジメンが標準治療としてふさわしいかどうか（ECOG4599レジメンと少なくとも非劣勢なのか）はどこにもデータがないわけで、その状態で次のAPPLE試験へ進むのは果たして正しいことなのか、その結果が実地臨床でスムーズに受け入れられるのか、考えておく必要があるだろう。

　もうひとつ、COMPASS試験とECOG-ACRIN 5508試験、あるいはその他のベバシズマブを含む臨床試験や維持療法コンセプトを含む臨床試験の解釈をするにあたり、踏まえておかなければならないことがある。

　比較対象となっている患者集団は、かなり「選ばれた集団」であるということだ。

　実地臨床でベバシズマブを使うとなると、非扁平上皮非小細胞肺がんで、空洞性病変があってはダメ、脳転移巣があっても局所療法済みで安定期、血痰や喀血があってはダメ、大血管浸潤があってはダメ、主要な下気道への浸潤があってはダメ、コントロール不良の高血圧があってはダメ、治療開始から1年以内に狭心症や心筋梗塞・脳梗塞の既往があってはダメ、と、ダメダメ尽くし。

　これだけで、かなり対象患者は絞られる。

　さらには、これが最も厄介なのだが、導入化学療法を少なくとも3コースは完遂し、CR/PR/SDの状態を維持していなければならない。

　治療開始前に、治療が完遂できるか、治療後にCR/PR/SDであるかなんて、予測できるわけがない。

　そして、維持療法に進めなかった患者は完全に結果解析の蚊帳の外である。

　実際に、COMPASS試験参加者のうち維持療法に進めなかった907-599＝308人（34.0％）の患者と、ECOG-ACRIN 5508試験参加者のうち維持療法に進めなかった1516-874＝642人（42.3%）の患者のその後なんて、論文のどこにも扱われていない。

　以前、進行非小細胞肺がん患者のうち、ベバシズマブを使用できる条件を満たす患者は半数にも満たないと聞いたことがある。

　これら試験に参加した患者は、ベバシズマブを使える条件をクリアした「選ばれた集団」なのに、そのうち維持療法に進めるのはざっと58-65%、多く見積もっても進行非小細胞肺がん患者全体の30-35%というところだろう。

　当然この30-35%の中には、ドライバー遺伝子変異陽性の患者も含まれるので、こうした患者を除くとさらに少なくなる。

　結局、対象者はEGFR遺伝子変異陽性の日本人肺がん患者の数より少なくなるだろう。

　希少フラクションとまではいわないが、少なくとも多数派ではない。

Pemetrexed, Bevacizumab, or the Combination As Maintenance Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 5508.

Ramalingam et al.,J Clin Oncol. 2019 Sep 10;37(26):2360-2367.

doi: 10.1200/JCO.19.01006. Epub 2019 Jul 30.

目的：

　ペメトレキセドとベバシズマブは、進行非扁平上皮非小細胞肺がんの維持療法の際に使用される。ベバシズマブとペメトレキセドの併用療法もまた有効である。今回、最適な維持療法を決める目的で、無作為化試験を計画した。

対象患者と方法：

　前治療歴のない進行非扁平上皮非小細胞肺がん患者を対象とし、カルボプラチン（6AUC）、パクリタキセル（200mg/?）、ベバシズマブ（15mg/kg）併用療法を最大４コースまで施行した。４コースの治療後、病勢進行に至っていない患者を、以下の維持療法に無作為に割り付けた；B群：ベバシズマブ（15mg/kg）、P群：ペメトレキセド（500mg/?）、併用群：ベバシズマブ（15mg/kg）＋ペメトレキセド（500mg/?）。主要評価項目は全生存期間とし、B群を比較対照群とした（B群に対するP群、もしくは併用群の優越性を検証する試験デザインとした）

結果：

　1,516人の患者が登録され、そのうち874人（57%）が導入療法完遂後に3群の維持療法へ無作為割付された。経過観察期間中央値は50.6ヶ月で、無作為化からの生存期間中央値はB群 14.4ヶ月に対しP群 15.9ヶ月（ハザード比 0.86、p=0.12）、併用群16.4ヶ月（ハザード比 0.9、p=0.028）だった。無増悪生存期間中央値はB群、P群、併用群でそれぞれ4.2ヶ月、5.1ヶ月（ハザード比 0.85、p=0.06）、7.5ヶ月（ハザード比 0.67、p<0.001）だった。また、Grade 3/4の毒性発現率は、B群で29%、P群で37%、併用群で51%だった。