第57回日本肺癌学会より
イブニングセミナー８
＜ALK陽性肺癌の治療戦略−エビデンス、耐性機序、実地臨床＞
・典型的な患者例提示
51歳女性
喫煙歴なし
倦怠感、咳、呼吸困難が2ヶ月間続いた
両肺に多発結節あり、胸水あり
脳転移あり
ALK陽性腺癌と診断
初回治療としてクリゾチニブの投与を開始し、定位脳照射を行った
治療開始から13ヶ月後に、多発肺病巣の悪化と新規脳転移巣の出現で病勢進行となった
二次治療としてセリチニブに変更したが、15ヶ月後に中枢神経病巣の悪化により病勢進行となった
三次治療としてアレクチニブに変更した
・ALK融合遺伝子陽性肺癌は70-75%が非喫煙者で、年齢中央値は50-60歳
・クリゾチニブに関連したpivotal studies
PROFILE 1001試験（第I相）
PROFILE 1005試験（第II相）
PROFILE 1007試験（第III相、二次治療）
PROFILE 1014試験（第III相、一次治療）
・脳転移を有する患者に対するクリゾチニブの有効性
Costa et al, WCLC 2013
・分子標的薬に対する耐性機序
Lovly et al, Clin Cancer Res. 2014 May 1;20(9):2249-56
・ALK阻害薬に対する耐性機序の1/3は二次的なALK遺伝子異常
ALK増幅
二次的なALK遺伝子変異（ゲートキーパー変異）
L1196M
C1156Y
・各ALK阻害薬の開発状況
Ceritinib（LDK378） 第III相まで進行
第I相：Shaw et al, N Engl J Med 1189-1197, 2014
Kim et al, Lancet Oncol, 2016
第II相：ASCEND-5試験
Scaglliotti, ESMO 2016, PFS 5.4ヶ月 vs 1.6ヶ月, ハザード比0.49
Alectinib 第III相まで進行
Brigatinib 第III相まで進行
Ensartinib 第III相まで進行
Lorlatinib 第III相まで進行
TPX0005 第I相まで進行
・ASCEND-8試験
Global study、Ceritinibは食事の影響を受けるが、それを検証する試験
Dziadziuszko et al, WCLC 2016
・Alectinibの成功：AF-001JP試験
・Ou et al, ASCO 2015, Alectinibのglobal 第II相試験
・Gadgeel et al, WCLC 2015
Alectinibは脳転移を有する患者に対して高い効果を示す
CNS-ORRはCeritinibで36%（ASCEND-1試験）−45%（ASCEND-2試験）、Alectinibで57%（global第II相試験）−75%（北米での試験）
・耐性機序とその個別対策
Gainor et al, Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133
耐性が現れる直前まで行っていた治療によって、耐性変異の表れ方も異なる
→再生検を行い、検出された耐性変異によって次治療を考える
By-pass trackが関わっていたら、場合によっては併用療法を検討する
ALK耐性化の50%はBy-pass trackで耐性化
Crystal et al, Science 1480-1486, 2014
AZD6244 + Ceritinib comboでMAPK2K1 K57Nを凌駕できる
Hrustanovic et al, Nat Med. 2015 Sep;21(9):1038-47
Trametinib+CeritinibでMEK増幅を凌駕できる
・By-pass track
EGFR, c-kit, MET, IGF-1R, HER2/HER3, SRC, MAPK
・ALK-TKI treatment sequence
一次治療：Crizotinib
二次治療：Ceritinib or Alectinib
三次治療：再生検を行って治療選択、By-pass trackならcomboを
・ASCEND-4試験 WCLC 2016
一次治療におけるCeritinib vs CDDP+PEM→maintenance PEM
Ceritinibの無増悪生存期間中央値は16.6ヶ月だった
・結局、一次治療で何を使う？
Best treatment sequenceで全生存期間延長を狙う
・対象患者の集団が少ないため、comboの臨床試験は成立しにくい
むしろ、初回治療からcomboを行うコンセプトの方が可能性がある
