日本肺癌学会2017より
＜ワークショップ１６＞
分子標的治療の最大効果を目指して
WS16-1）血中遊離DNAを用いた遺伝子変異検出結果に影響を与える因子の検討
・cell free DNA（cfDNA）の問題点
陽性検出率（感度）が低い：通常生検検体でEGFR遺伝子変異陽性となった患者検体の58.7％でしか検出できなかった
cfDNAで変異陰性、通常生検で変異陽性の患者では、cfDNA変異陽性、通常生検で変異陽性の患者より生命予後がよい
・2017年1月から6月の半年間で、金沢大学病院において早期肺癌患者の手術前に血液を採取してcfDNAを測定し、cfDNAが検出された患者の背景を調べた
・42人の患者中、EGFR遺伝子変異が陽性だった14人を対象とした
・14人中、5人（35.7%）でcfDNAが確認された
・5人全員がExon 19欠失変異を有していた
・他の背景因子との相関は認めなかった
WS16-2）非小細胞肺癌のEGFR-TKI体制における癌幹細胞の関与
・JGF-1、ZEB1、Oct4は治療標的になりうる
WS16-3）Optimal management of EGFR-TKI resistance
・1st generation EGFR-TKI vs 2nd generation EGFR-TKI
LUX-Lung 7 study
ARCHER 1050 study
・1st generation EGFR-TKI vs 3rd generation EGFR-TKI
FLAURA study: OS hazard ratio 0.63(0.45-0.88)、p=0.0068, immature data
・combination therapy
NEJ026: Erlotinib + Bevacizumab phase III study
Erlotinib + Ramcirumab study
・Efficacy Monitoring
FASTACT-2：Mok et al., Clin Cancer Res 2015
Thress et al., ASCO 2017
APPLE study: Osimertinib, 2-year PFS
・for brain metastases
AURA 3 study
AZD3759
・3rd generation EGFR-TKI new compounds
PF7775
EF816
AC001
・how to overcome resistance
C797S occurs in 20% of resistant cases
SCLC transformation: RB1 loss and TP53 lossを初回診断時に評価し、後にSCLC transformationを起こす可能性を調べておく
・minor mutationに対するOsimertinibの臨床効果は明らかでない
WS16-3）ALK ? positive lung cancer: therapeutic decision-making for treatment sequencing
・Crizotinib, Alectinib, Ceritinib, Brigatinib, Lorlatinib
・ALK ? positive Lung CancerとPemetrexed: Thymidilate synthase
・systemic metastases, oligo-metastases, CNS sanctuary metastases
・resisance mechanisms
2ndary resistant mutation, by-pass track, EMT
・ASCEND-4: 1st line ceritinib
・ASCEND-8: pharmacodynamics of Ceritinib
・J-ALEX phase III Japanese Study: PFS positive
・ALEX phase III: PFS positive
・Response rate for CNS metastases
Ceritinib 36%
Alectinib 57%
Brigatinib 67%
Lorlatinib 39%
・Nowadays, Alectinib is recommended for 1st line medication.
WS16-5）Japanese phase 2 study of ceritinib in patients with ALK+ NSCLC pre-treated with alectinib: ASCEND-9
・open-label, phase II, single arm study
・Ceritinib after Alectinib PD
・2015年8月から2017年7月まで患者集積
・primary endpoint: 奏効割合
・liquid biopsyは全例でしているが、再生検はしていない
・登録患者数は20人
現在も治療継続中の患者が2人（10％）、PDとなったのは14人（70％）だった
患者の年齢中央値は51歳、女性が60％を占め、前治療がAlectinibだったのが
16人（80%）、AlectinibとCrizotinib を両方逐次的に使っていたのは4人（20%）
・奏効割合は25％（CR 1人、PR 4人）
・無増悪生存期間中央値は3.7ヶ月（1.9-5.3ヶ月）、奏効持続期間中央値は6.3ヶ月
・有害事象で治療を中断せざるを得なかった人は3人（15%）に上った
・Lorlatinib after Alectinib PDでは、奏効割合は27%だった
WS16-6）TKI関連ILDの感受性因子
・わが国の薬剤性間質性肺炎合併率は、他の国に比較して高い
・薬剤性間質性肺炎合併率
Gefitnib: 4%
Bleomycin: 0.66%
Bortezomib：3.77%
Pemetrexed: 1.9%
・薬剤性間質性肺炎発症にMUC4遺伝子が関わっていそう
・MUC4は複雑な構造をしている
・ERBB2, ERBB3, β鎖が複雑に絡み合っている
・NEJ022試験：薬剤性間質性肺炎発症者がいたら、case-control pairを作って長期間の追跡調査をする
