KRAS遺伝子変異陽性肺癌に対するSelumetinib＋ドセタキセル併用化学療法については先行研究があり、4年前に以下のリンクで触れている。
http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e646669.html
かなり期待していたのだが、最近論文報告された第III相試験では、Selumetinib＋ドセタキセル療法の優位性は証明されず、大変残念な結果に終わってしまった。
図らずも、第II相試験の結果がどんなによくても第III相試験で検証するまでは結論が出せない、ということが改めて示された。
EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対するErlotinib＋Bevacizumab併用療法がこのような顛末にならないことを祈る。
Selumetinib plus Docetaxel compared with Docetaxel alone and progression-free survival in patients with KRAS-mutant advanced Non-small cell lung cancer
Pasi A Janne et al, JAMA 317(18); 1844-1853, 2017
・KRAS遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者の二次治療において、ドセタキセル単剤化学療法にMEK阻害薬のSelumetinibを追加しても無増悪生存期間を延長しないことが、第III相試験のSELECT-Iで明らかになった
・KRAS遺伝子変異は、MEKキナーゼやERKキナーゼなどで構成されるMAPK系を含むシグナル伝達系を介して、腫瘍化に関わっている
・今回の二重盲検試験では、25ヶ国、202施設から患者を募集した
・2013年10月から、2016年1月にかけて患者を集積し、無作為割付した
・3,323人が試験参加同意書もしくはKRASスクリーニング同意書に署名した
・652人がKRAS遺伝子変異陽性と判定された
・510人がSelumetinib群（254人）かプラセボ群（256人）に割り付けられた
・Selumetinib群では、Selumetinibを75mg/回を1日2回連日内服し、さらにドセタキセルを75mg/回で3週間に1コースの頻度で点滴投与した。
・主要評価項目は無増悪生存期間とした
・2016年6月に最終解析を行った
・参加者の年齢中央値は62歳、全体の41％が女性、95％が白人、22％が現喫煙者、70％が既喫煙者、95％が遠隔転移を有し、94％がKRAS codon 12もしくは13の変異を有し、91％が腺癌だった
・510人中385人（75%）でPD-L1（28-8抗体）発現解析を行い、224人（58%）で5％未満、161人（42％）で5％以上陽性だった
・PD-L1発現状態と治療効果に相関はなかった
・データ解析時点で、無増悪生存期間中央値はSelumetinib群で3.9ヶ月、プラセボ群で2.8ヶ月、ハザード比0.93、p=0.44と、両群間に有意差を認めなかった
・生存期間中央値はSelumetinib群で8.7ヶ月、プラセボ群で7.9ヶ月、ハザード比1.05、p=0.64と、両群間で有意差を認めなかった
・奏効割合はSelumetinib群で20.1％、プラセボ群で13.7％、オッズ比1.61、p=0.05だった
・奏効持続期間はSelumetinib群で2.9ヶ月、プラセボ群で4.5ヶ月だった
・発生頻度の高かった有害事象は、Selumetinib群では下痢（61％）、嘔気（38％）、発疹（34％）、四肢浮腫（30％）、プラセボ群では下痢（35％）、疲労（31％）だった
・Grade 3以上の有害事象はSelumetinib群の67％、プラセボ群の45％で認められた
・発熱性好中球減少はSelumetinib群の2％、プラセボ群の1％で認められた
（ただし、プロトコール規定で全ての患者にG-CSF製剤の予防投与が課されていた）
・Selumetinib＋ドセタキセル療法が有望と目された第II相試験の結果と比べると、プラセボ群の治療成績がよく（奏効割合は本試験で14％、第II相試験で0％、無増悪生存期間中央値は本試験で2.8ヶ月、第II相試験で2.1ヶ月）、反対にSelumetinib群の治療成績は悪かった（奏効割合は本試験で20％、第II相試験で37％、無増悪生存期間中央値は本試験で3.9ヶ月、第II相試験で5.3ヶ月）
