・IMPACT / WJOG6410L試験・・・我が国発の術後補助ゲフィチニブ療法第III相試験

　EGFR遺伝子変異陽性、病理病期II-III期の完全切除後非小細胞肺がん患者を対象に、ゲフィチニブ術後補助療法の有効性を検証した第III相IMPACT / WJOG6410L試験。

　以前も記事にしたことがありますが、中国発のADJUVANT / CTONG1104試験はあくまでも参考程度にとどめ、このIMPACT試験の結果を以て実地臨床における自分の考え方を決めようと思っていました。

ADJUVANT / CTONG1104試験

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e974737.html

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e919586.html

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e900761.html

　ADJUVANT / CTONG1104試験では、ゲフィチニブは無病生存期間を延長しますが、全生存期間は延長しない、ただし生存期間中央値は少なくとも75ヶ月以上と有意義な結果を残していました。

　しかし、2020年の話題をさらったADAURA試験から、本患者集団ではオシメルチニブの方がさらによい全生存期間の延長が予感され、EGFR遺伝子変異陽性の全ての患者集団におけるゲフィチニブ時代の終焉を思わせました。

ADAURA試験

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e987128.html

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e980042.html

http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/e975874.html

　それから1年経過しての、IMPACT / WJOG6410L試験の結果報告です。

　第III相臨床試験としての輝きは、既に失われてしまいました。

　大規模臨床試験における数の暴力、時の流れというのは残酷です。

　とはいえ、我が国で行われた臨床試験において、この患者集団の術後生命予後がきちんとしたデータで示され、71ヶ月という長期追跡期間にもかかわらず全患者集団の生存期間中央値が未到達＝半数以上の患者さんが71ヶ月以上生存している、というのは、これから治療に臨む患者に勇気を与える結果だと思います。

Adjuvant gefitinib versus cisplatin/vinorelbine in Japanese patients with completely resected, EGFR-mutated, stage II-III non-small cell lung cancer (IMPACT, WJOG6410L): A randomized phase 3 trial.

Hirohito Tada, et al., ASCO 2021 abst.#8501

Randomized Phase III Study of Gefitinib Versus Cisplatin Plus Vinorelbine for Patients With Resected Stage II-IIIA Non?Small-Cell Lung Cancer With EGFR Mutation (IMPACT)

Hirohito Tada et al., J Clin Oncol 2021

DOI: 10.1200/JCO.21.01729 Journal of Clinical Oncology

背景：

　上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬単剤療法はEGFR遺伝子変異陽性未治療進行非小細胞肺がんの標準治療のひとつである。しかし、EGFR遺伝子変異陽性の完全切除後非小細胞肺がん患者における術後補助療法としてのゲフィチニブの有効性と安全性はシスプラチンベースの術後化学療法と比べてどうなのか、本試験が開始された2,011年当時はまだわかっていなかった。

方法：

　2,011年09月から2,015年12月にかけて、EGFR遺伝子変異（エクソン19欠失変異もしくはエクソン21L858R点突然変異）陽性、病理病期II-III期の完全切除後非小細胞肺がん患者234人を対象に、G群（ゲフィチニブ250mgを1日1回2年間内服）とVP群（シスプラチン80mg/?を1日目、ビノレルビン25mg/?を1日目、8日目に点滴投与、3週間ごと4コース）に無作為に割り付けた。主要評価項目は独立判定委員会評価によるintent-to-treat解析での無病生存期間（DFS）とした。副次評価項目は全生存期間（OS）、安全性、再発時の再発パターンとした。

結果：

　G群のうち2人が臨床試験参加を撤回したため、intent-to-treat解析から除外した。G群（116人）とVP群（116人）の患者背景に差はなかった。両群とも女性が6割を占め、年齢中央値は64歳、喫煙歴がなかった人はG群で58.6％、VP群で63.8％、病理病期はIIA期がG群で31.0％、VP群で32.8％、IIIA期はG群で61.2％、VP群で62.9％だった。プロトコール治療を完遂したのはG群61.2%、VP群77.6%だった。G群では治療関連死がなかったが、VP群では3人の治療関連死（脳出血、自殺、肺炎）が発生した。追跡期間中央値は70ヶ月だった。数値上、DFSはG群で長く、G群35.9ヶ月（95％信頼区間30.0-47.7）、VP群25.2ヶ月（95％信頼区間17.7-41.8）だった。しかし、カプランマイヤー曲線は術後約4年後から交差し、統計学的な有意差を認めず、ハザード比0.92（95%信頼区間0.67-1.28、p=0.63）だった。2年DFS割合はG群63.7％、VP群52.3％、5年DFS割合はG群31.8％、VP群34.1％だった。OSも有意差がつかず、解析時点では両群ともに中央値に至っておらず、5年生存割合はG群で78.0%、VP群で74.6%、ハザード比1.03（95%信頼区間0.65-1.65、p=0.89）だった。70歳以上の患者を対象に探索的解析を行ったところ、G群（19人）の方がVP群（27人）よりもOSが延長していた（ハザード比0.31、95%信頼区間0.10-0.98、p=0.046）。再発パターンは、局所再発については両群で差はなかったが、遠隔転移再発については、脳がG群で26件、VP群が14件とG群で多かった。術後再発した患者のうち、G群で76人、VP群で71人が後治療を受けていた。そのうち薬物療法を受けたのはG群66人、VP群64人、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬を投与されたのはG群43人、VP群59人、化学療法を受けたのはG群23人、VP群4人だった。プロトコール治療中、Grade 4以上の有害事象に見舞われたのはG群で4%、VP群で62%（1人を除いて、全て好中球減少症をはじめとする造血障害）だった。