免疫チェックポイント治療薬が進行非小細胞肺がんの薬物療法に導入された当初、主戦場は二次治療の場面でした。
各種の抗PD-1, PD-L1抗体がドセタキセルをはっきりと凌駕する形で有効性が示され、肺がん薬物療法の新たな扉が開かれました。
そして、これまでのがん薬物療法開発の歴史をなぞるように、主戦場は一次治療に移されました。
いまや、免疫チェックポイント阻害薬を使いにくい背景（ドライバー遺伝子変異陽性、自己免疫疾患、間質性肺炎など）がなければ、年齢を問わず一次治療から免疫チェックポイント阻害薬が使用されると考えてよいでしょう。
そうすると、二次治療以降の治療戦略を改めて考えなおす必要が出てきます。
もはやドセタキセルが二次治療の標準と考える人はいないでしょうし、今後の臨床試験においてドセタキセルを対照群に置くことは倫理的に難しくなりました。
ではどんな選択肢があるかというと、条件が許せばラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法、そうでなければナブパクリタキセル単剤療法、S-1単剤療法、非扁平上皮癌で初回治療にペメトレキセドが使用されていなければペメトレキセド単剤療法あたりが対照群候補として挙がってきます。
有効性が期待できる治療薬を少しでも多く使い切りたいと考えれば、二次治療対照群としてのラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法の優先順位が高くなります。
しかし、ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法が本当に目の前の患者さんの二次治療として適切かどうかはなかなか悩ましい問題です。
第III相REVEL試験における生存期間延長効果、無増悪生存期間延長効果を中央値で比較すると、ドセタキセル単剤療法と比較して1ヶ月強に過ぎません。
そんな中、REVEL試験では治療関連死が5-6%も報告されています。
効果、安全性、そしてコスト面から、ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法をどのように扱うべきなのか、簡単には結論が出せません。
あるオピニオンリーダーの先生は、本治療が承認された前後の学会において、
「生命予後延長効果がたかだかこの程度で、ここまでコストが高くつくような治療、きちんと話し合いをしたうえで当院では採用しないことにした」
と公言されていました。
様々な場面で、国民医療費の高騰を社会問題として取り上げられており、書籍やテレビといったメディアでも発信されている先生なので、もっともなご意見だと思います。
これまで本ブログでは、ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法に関わる国際第III相REVEL試験、国内第II相JVCG試験のいずれも、中途半端にしか扱っていませんでした。
両試験結果を比較できるように、JVCG試験の要約には肉付けをして、記録を残しておくことにしました。
A randomized, double-blind, phase II study of ramucirumab plus docetaxel vs placebo plus docetaxel in Japanese patients with stage IV non-small cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy
Kiyotaka Yoh et al., Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.
doi: 10.1016/j.lungcan.2016.07.019. Epub 2016 Jul 18.
背景：
ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法はプラチナ併用化学療法後に病勢進行を来した非小細胞肺がん患者の生存期間を延長した。しかし、ドセタキセルの標準使用量は、世界的には75mg/?である一方で、我が国では毒性管理の観点から60mg/?に設定されているため、ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法の有効性・安全性の根拠となった第III相REVEL試験の結果をそのまま我が国の実臨床に外挿できるのか判然としない。今回のプラセボ対照無作為化二重盲検第II相試験では、非小細胞肺がんに罹患した日本人患者におけるラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法の、二次治療としての有効性と安全性を検証した。
方法：
プラチナ併用化学療法後に病勢進行を来した非小細胞肺がん患者（2012年12月19日から2015年05月22日の期間で、日本国内28施設から集積）を対象に、ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法群（RD群）とプラセボ＋ドセタキセル療法群（D群）に無作為割り付けした。RD群ではラムシルマブ10mg/kgとそれに続くドセタキセル60mg/㎡を1日目に投与し、3週間間隔で繰り返した。D群ではプラセボとそれに続くドセタキセル60mg/㎡を1日目に投与し、3週間間隔で繰り返した。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）単剤療法による前治療歴のある患者は当初除外していたが、のちにEGFR-TKI治療歴のあるEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者も、独立した探索的検索患者群として組み入れ対象とした。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とし、副次評価項目は全生存期間（OS）、奏効割合（ORR）、病勢コントロール割合（DCR）、安全性とした。治療担当医による評価を判定基準とした。
結果：
主たる対象患者集団（無作為割り付けを受けた患者数160人、うちプロトコール治療を受けたのは157人で、RD群76人、D群81人）のPFS中央値（95%信頼区間）はRD群5.22ヶ月（3.52-6.97）、D群4.21ヶ月（2.83-5.62）、ハザード比0.83（95%信頼区間0.59-1.16）だった。OS中央値（95%信頼区間）はRD群15.15ヶ月（12.45-26.55）、D群14.65ヶ月（11.93-24.44）、ハザード比0.86（95%信頼区間0.56-1.32）だった。ORR（95%信頼区間）はRD群28.9％（19.1-40.5）、D群18.5%（10.8-28.7）だった。DCR（95%信頼区間）はRD群78.9％（68.1-87.5）、D群70.4％（59.2-80.0）だった。有害事象の頻度および重症度は両群とも同様だったが、発熱性好中球減少症はRD群でより高率だった（RD群34.2%、D群19.8%）。Grade 3以上の主な有害事象は、好中球減少症（RD群68人（89.5%）、D群73人（90.1%））、発熱性好中球減少症（RD群26人（34.2%）、D群16人（19.8%））、倦怠感（RD群1人（1.3%）、D群0人（0%））、白血球減少症（RD群53人（69.7%）、D群58人（71.6%））、高血圧（RD群4人（5.3%）、D群0人（0%））だった。治療関連死（RD群1人（1.3%）、D群1人（1.2%））、Grade 3以上の肺出血（RD群1人（1.3%）、D群0人（0%））は両群間で差がなかった。薬剤性肺障害を来した患者はRD群8人（10.5%）で、うちGrade 3相当1人（1.3%）、Grade 4相当1人（1.3%）、D群6人で、うちGrade 3相当3人（3.7％）だった。毒性による治療中止は、RD群28人（36.8%）、D群14人（17.3%）だった。プロトコール治療終了後、後治療を受けた患者の割合はRD群67.1％、D群74.1％だった。EGFR-TKI治療歴のあるEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者集団（無作為割り付けを受けた患者数37人、うちプロトコール治療を受けたのは35人で、RD群18人、D群17人）のPFS中央値はRD群5.65ヶ月、D群4.37ヶ月だった。OS中央値はRD群未到達、D群17.28ヶ月で、12ヶ月生存割合（95%信頼区間）はRD群88.9%（62.4-97.1）、D群58.8％（32.5-77.8）だった。奏効割合はRD群44.4％、D群41.2％だった。DCRはRD群88.9％、D群76.5％だった。
結論：
日本人非小細胞肺がん患者におけるラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法による二次治療は、同様のコンセプトで実施された国際共同第III相試験であるREVEL試験で確認されたのと同様に、無増悪生存期間を改善し、毒性も管理可能だった。
Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial
Edward B Garon et al., Lancet VOLUME 384, ISSUE 9944, P665-673, AUGUST 23, 2014
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60845-X
背景：
ラムシルマブはVEGFR（血管内皮増殖因子受容体）-2の細胞外ドメインを認識するヒトIgG1クラスモノクローナル抗体である。今回は、プラチナ併用化学療法後のIV期非小細胞肺がん患者を対象とし、ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法とドセタキセル単剤療法の二次治療としての有効性と安全性を検証することを目的とした。
方法：
今回の多施設共同、二重盲検、無作為化第III相REVEL試験において、プラチナ併用化学療法による一次治療中、あるいは治療後に病勢進行に至った肺扁平上皮がん、非扁平上皮非小細胞肺がん患者を対象とした。対象患者をラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法群（RD群）とプラセボ＋ドセタキセル療法群（D群）に1：1の割合で無作為割り付けした。割り付け調整因子は性別、地域、PS、前治療における維持療法の有無とした。RD群ではラムシルマブ10mg/kgとドセタキセル75mg/㎡を1日目に投与し、3週間間隔で病勢進行、忍容不能の毒性、患者の治療中止希望、患者死亡のいずれかが確認されるまで繰り返した。D群ではプラセボとそれに続くドセタキセル75mg/㎡を1日目に投与し、3週間間隔でRD群と同様に繰り返した。主要評価項目は無作為割り付けされた全患者を評価対象とした生存期間とした。有害事象は実際に患者が受けた治療に沿って解析した。
結果：
2010年12月03日から2013年01月24日にかけて、1,825人の患者をスクリーニングし、うち1,253人を無作為割り付けした（RD群628人、D群625人）。生存期間中央値（四分位間）はRD群で10.5ヶ月（5.1-21.2）、D群で9.1ヶ月（4.2-18.0）で、ハザード比0.86（95%信頼区間0.75-0.98、p=0.023）だった。無増悪生存期間中央値（四分位間）はRD群で4.5ヶ月（2.3-8.3）、D群で3.0ヶ月（1.4-6.9）で、ハザード比0.76（95%信頼区間0.68-0.86、p<0.0001）だった。安全性評価対象となった患者において、RD群627人中613人（98%）、D群618人中594人（95%）が治療関連有害事象を伴っていた。Grade 3以上の主な有害事象は、好中球減少症（RD群306人（49%）、D群246人（40%））、発熱性好中球減少症（RD群100人（16%）、D群62人（10%））、倦怠感（RD群88人（14%）、D群65人（10%））、白血球減少症（RD群86人（14%）、D群77人（12%））、高血圧（RD群35人（6%）、D群13人（2%））だった。治療関連死（RD群31人（5%）、D群35人（6%））、Grade 3以上の肺出血（RD群8人（1%）、D群8人（1%））は両群間で差がなかった。これらの毒性は治療薬の減量、もしくは支持療法にて管理可能だった。
結論：
IV期非小細胞肺がん患者に対する二次療法としてのラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法は、生命予後を改善する。
