2021年に報告された大規模臨床試験結果の中でも大きな話題となったIMpower010試験です。
2020年のADAURA試験、2021年のIMpower010試験と、対象患者さんや治療コンセプトは異なるものの、新型コロナウイルス感染症の世界的流行とともに、肺がんの世界では術後補助療法の大きなターニングポイントとして記憶される年代になりそうです。
II-IIIA期の完全切除後非小細胞肺がんに対し、プラチナ併用術後補助化学療法の後にアテゾリズマブを約1年間投与することで、無病生存期間が有意に改善するとのことです。
全生存期間に反映されるかどうかはまだわからない（少なくとも、本試験で全生存期間の統計学的延長が示されても試験デザイン上は参考データでしかない）のですが、無病生存期間が7ヶ月延長するというのは、意味のある結果と考えていいでしょう。
IB期ならUFT、II-III期ならシスプラチン＋ビノレルビン（非扁平上皮がんならペメトレキセドもありか？）併用術後補助化学療法と、それに引き続くアテゾリズマブ1年間投与が我が国における今後の標準治療となるのでしょうか。
理由はわかりませんが、相変わらずアテゾリズマブ関連の臨床試験の統計学的処理はトリッキーです。
ある程度治療対象や評価項目を絞り込んででも、なんとか薬事承認のバックグラウンドになるようなpositive dataを捻出しよう、という製薬会社及び規制当局の意図の表れなのでしょう。
IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).
Heather A. Wakelee et al., 2021 ASCO Annual Meeting abst.#8500
Enriqueta Felip et al
Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
doi: 10.1016/S0140-6736(21)02098-5. Epub 2021 Sep 20.
背景：
再発リスクの高い早期非小細胞肺がん完全切除後のプラチナ併用術後補助化学療法は、そこそこの5年生存割合延長効果しかもたらさない。今回は、完全切除後の早期非小細胞肺がんに対して術後補助化学療法を行った後、引き続いてアテゾリズマブを投与するか経過観察とするかを比較するオープンラベル第III相臨床試験であるIMpower010試験について、あらかじめ規定されていた中間解析における無病生存期間の結果について報告する。
方法：
AJCC/UICC第7版基準における病理病期IB期（腫瘍長径≧4cm）-IIIA期の（臨床試験登録前4-12週間の間に）完全切除された非小細胞肺がんで、ECOG-PS 0-1の患者を登録対象とした。対象患者にはEGFR遺伝子変異陽性患者も含んでいた。1,280人の患者が登録され、1,269人が最大4コース、21日間隔のプラチナ併用術後補助化学療法（併用薬はペメトレキセド、ドセタキセル、ジェムシタビン、ビノレルビンのいずれか）を受けた。この1,269人のうち、1,005人が無作為割付の対象となった。Atezo群（アテゾリズマブ1,200mgを3週ごとに16コース）とBSC群（無治療経過観察）に1:1の割合で割り付けられた。主要評価項目である治療担当者評価による無病生存期間（DFS）、副次評価項目である全生存期間は以下の順序に従って階層的に検証された（有意差が認められなければ以後の階層の評価項目は無効とした）：（１）SP263抗体を用いた評価による腫瘍細胞のPD-L1発現割合≧1%かつ病理病期II-IIIA期の患者サブグループにおけるDFS、（２）全ての病理病期II-IIIA期の患者サブグループにおけるDFS、（３）全対象患者のITT解析によるDFS、（４）全対象患者のITT解析によるOS。有効性の評価は無作為割付された患者全員を対象とし、安全性の評価は、Atezo群ではアテゾリズマブの投与を1コース以上受けた患者とし、BSC群では無作為割付後1度以上安全性評価を受けた患者とした。
結果：
2,021年1月21日のデータカットオフ時点で、ITT集団の追跡期間中央値は32.2ヶ月だった。患者背景は両治療群間で差を認めなかった。年齢中央値は62歳（26-84）、非扁平上皮癌が65.6％、IB期が12.2％、腫瘍細胞のPD-L1発現≧1％が54.6％であり、EGFR変異陽性患者が11.6％含まれていた。Atezo群では、（１）および（２）の患者集団で有意にDFSを延長していた。
（１）PD-L1陽性腫瘍細胞≧1%かつ病理病期II期-IIIA期の患者において、Atezo群（248人）のDFS中央値は未到達（95％信頼区間36.1ヶ月-未到達）、BSC群（228人）のDFS中央値は35.3カ月（95％信頼区間29.0ヶ月-未到達）で、ハザード比0.66（95％信頼区間0.50-0.88、p=0.004）、p＝0.004だった。このサブグループにおける24ヶ月DFS割合はAtezo群が74.6％、BSC群が61.0％、36ヶ月DFS割合はAtezo群が60.0％、BSC群が48.2％だった。
（２）全ての病理病期II-IIIA期の患者において、Atezo群（442人）のDFS中央値は42.3ヶ月（95％信頼区間36.0ヶ月-未到達）、BSC群（440人）のDFS中央値は35.3ヶ月（95％信頼区間30.4-46.4）で、ハザード比0.79（95％信頼区間0.64-0.96、p=0.02）で有意にAtezo群で延長していた。このサブグループにおける24ヶ月DFS割合はAtezo群で70.2％、BSC群で61.6％、36ヶ月DFS割合はAtezo群で55.7％、BSC群で49.4％だった。PD-L1発現状態別にみると、PD-L1発現が50％以上のハザード比は0.43、1％以上が0.66、1％未満は0.97だった。EGFR変異陽性患者のハザード比は0.99で両群間に有意差を認めなかった。
（３）全対象患者のITT解析では、Atezo群（507人）のDFS中央値は未到達（95％信頼区間：36.1ヶ月-未到達）、BSC群（498人）のDFS中央値は37.2ヶ月（95％信頼区間31.6ヶ月-未到達）で、ハザード比0.81（95％信頼区間：0.67-0.99、p=0.04）で、事前に規定した有意水準を満たさなかった。24ヶ月DFS割合はAtezo群で71.4％、BSC群で63.6％、36ヶ月DFS割合はAtezo群で57.9％、BSC群で52.6％だった。
（４）全対象患者のITT解析では、全生存期間解析に十分なイベントはまだ発生していなかった。探索的な解析を行ったところ、腫瘍細胞のPD-L1発現≧1％で病理病期II期-IIIA期の患者では、ハザード比0.77（95％信頼区間：0.51-1.17）とAtezo群で良い傾向があった。
Atezo群において、アテゾリズマブの投与コース中央値は16コース（1-16）だった。全グレードの有害事象は、Atezo群の92.7%、BSC群の70.7%に認められた。Atezo群でGrade3/4の有害事象を認めたのは21.8％、治療関連のグレード5は0.8％だった。BSC群でGrade3/4の有害事象を認めたのは11.5%だった。有害事象のためにアテゾリズマブ投与中止となったのは18.2％だった。
結論：
IMpower010試験は主要評価項目を満たし、病理病期II-IIIA期の完全切除後非小細胞肺がん患者のプラチナ併用術後補助化学療法後のアテゾリズマブ投与により無病生存期間が延長することが示された。
